warta

Cachexia minangka penyakit sistemik sing ditondoi kanthi mundhut bobot, atrofi otot lan jaringan adipose, lan inflamasi sistemik. Cachexia minangka salah sawijining komplikasi utama lan panyebab pati ing pasien kanker. Dikira-kira insiden cachexia ing pasien kanker bisa tekan 25% nganti 70%, lan kira-kira 9 yuta wong ing saindenging jagad nandhang cachexia saben taun, 80% sing bakal mati sajrone diagnosa. Kajaba iku, cachexia sacara signifikan mengaruhi kualitas urip pasien (QOL) lan nambah keracunan sing ana gandhengane karo perawatan.

Intervensi efektif cachexia penting banget kanggo ningkatake kualitas urip lan prognosis pasien kanker. Nanging, senadyan sawetara kemajuan ing studi mekanisme patofisiologis cachexia, akeh obat sing dikembangake adhedhasar mekanisme sing bisa ditindakake mung sebagian efektif utawa ora efektif. Saiki ora ana perawatan efektif sing disetujoni dening US Food and Drug Administration (FDA).

Cachexia (sindrom wasting) umum banget ing pasien kanthi macem-macem jinis kanker, asring nyebabake bobot awak, mbuang otot, nyuda kualitas urip, gangguan fungsi, lan nyepetake urip. Miturut standar sing disepakati internasional, sindrom multifaktorial iki ditetepake minangka indeks massa awak (BMI, bobot [kg] dibagi dhuwur [m] kuadrat) kurang saka 20 utawa, ing pasien karo sarcopenia, mundhut bobot luwih saka 5% ing nem sasi, utawa mundhut bobot luwih saka 2%. Saiki, ora ana obat sing disetujoni ing Amerika Serikat lan Eropa khusus kanggo perawatan cachexia kanker, sing nyebabake pilihan perawatan sing winates.
Pedoman anyar sing nyaranake olanzapine dosis rendah kanggo nambah napsu lan bobot ing pasien kanker lanjut umume adhedhasar asil panaliten siji-pusat. Kajaba iku, panggunaan analog progesteron utawa glukokortikoid jangka pendek bisa menehi keuntungan sing winates, nanging ana risiko efek samping (kayata panggunaan progesteron sing ana gandhengane karo acara tromboembolik). Uji coba klinis obat-obatan liyane gagal nuduhake khasiat sing cukup kanggo entuk persetujuan peraturan. Senajan anamorine (versi lisan saka wutah hormon ngeculake peptida) wis disetujoni ing Jepang kanggo perawatan saka cachexia kanker, tamba mung nambah komposisi awak kanggo ombone tartamtu, ora nambah kekuatan genggeman, lan wekasanipun ora disetujoni dening US Food and Drug Administration (FDA). Ana kabutuhan mendesak kanggo perawatan sing aman, efektif lan ditargetake kanggo cachexia kanker.
Faktor diferensiasi pertumbuhan 15 (GDF-15) yaiku sitokin sing diakibatake stres sing ngiket karo faktor neurotropik sing asale saka glia reseptor alpha-kaya protein (GFRAL) ing otak posterior. Jalur GDF-15-GFRAL wis diidentifikasi minangka regulator utama anorexia lan regulasi bobot, lan nduweni peran ing patogenesis cachexia. Ing model kewan, GDF-15 bisa nyebabake cachexia, lan inhibisi GDF-15 bisa nyuda gejala kasebut. Kajaba iku, tingkat GDF-15 sing munggah pangkat ing pasien kanker digandhengake karo bobot awak sing mudhun lan massa otot balung, nyuda kekuatan, lan nyepetake kaslametan, nandheske nilai GDF-15 minangka target terapeutik potensial.
ponsegromab (PF-06946860) minangka antibodi monoklonal manungsa sing selektif banget sing bisa ngiket menyang sirkulasi GDF-15, saéngga nyegah interaksi karo reseptor GFRAL. Ing uji coba fase 1b open-label cilik, pasien 10 sing duwe cachexia kanker lan tingkat GDF-15 sing munggah pangkat diobati karo ponsegromab lan nuduhake paningkatan bobot, napsu, lan aktivitas fisik, dene tingkat GDF-15 serum dicegah lan efek samping kurang. Adhedhasar iki, kita nganakake uji klinis Fase 2 kanggo ngevaluasi safety lan khasiat ponsegromab ing pasien karo cachexia kanker kanthi tingkat GDF-15 sirkulasi sing luwih dhuwur, dibandhingake karo plasebo, kanggo nguji hipotesis yen GDF-15 minangka patogenesis utama penyakit kasebut.
Panaliten kasebut kalebu pasien diwasa kanthi cachexia sing ana gandhengane karo kanker (kanker paru-paru non-sel cilik, kanker pankreas, utawa kanker kolorektal) kanthi tingkat GDF-15 serum paling sethithik 1500 pg / ml, skor status fitness Konsorsium Tumor Timur (ECOG) ≤3, lan pangarep-arep urip paling sethithik 4 sasi.
Pasien sing didaftar sacara acak ditugasake kanggo nampa 3 dosis ponsegromab 100 mg, 200 mg, utawa 400 mg, utawa plasebo, subkutan saben 4 minggu kanthi rasio 1: 1: 1. Titik pungkasan utama yaiku owah-owahan bobot awak relatif marang garis dasar ing 12 minggu. Titik pungkasan sekunder kunci yaiku owah-owahan saka garis dasar ing skor anorexia cachexia Sub-Scale (FAACT-ACS), penilaian fungsi terapeutik kanggo anorexia cachexia. Titik akhir sekunder liyane kalebu skor diary gejala cachexia sing gegandhengan karo kanker, owah-owahan garis dasar ing aktivitas fisik lan titik pungkasan gait sing diukur nggunakake piranti kesehatan digital sing bisa dipakai. Persyaratan wektu nyandhang minimal wis ditemtokake sadurunge. Assessment safety kalebu nomer efek salabetipun sak perawatan, asil tes laboratorium, tandha vital, lan electrocardiograms. Titik akhir eksplorasi kalebu owah-owahan garis dasar ing indeks otot balung lumbar (wilayah otot balung dibagi kanthi dhuwur kuadrat) sing digandhengake karo otot rangka sistemik.

Gunggunge 187 pasien ditugasake kanthi acak kanggo nampa ponsegromab 100 mg (46 pasien), 200 mg (46 pasien), 400 mg (50 pasien), utawa plasebo (45 pasien). Pitung puluh papat (40 persen) nandhang kanker paru-paru sing ora cilik, 59 (32 persen) nandhang kanker pankreas, lan 54 (29 persen) nandhang kanker kolorektal.
Bedane antarane klompok 100 mg, 200 mg, lan 400 mg lan plasebo yaiku 1,22 kg, 1,92 kg, lan 2,81 kg, masing-masing.

Angka kasebut nuduhake titik pungkasan utama (owah-owahan bobot awak saka awal nganti 12 minggu) kanggo pasien kanker cachexia ing kelompok ponsegromab lan plasebo. Sawise nyetel risiko saingan pati lan acara bebarengan liyane, kayata gangguan perawatan, titik pungkasan utama dianalisis kanthi model Emax stratified nggunakake asil minggu 12 saka analisis longitudinal gabungan Bayesian (kiwa). Titik pungkasan utama uga dianalisis kanthi cara sing padha, nggunakake target sing dikira-kira kanggo perawatan nyata, ing ngendi pengamatan sawise kabeh acara bebarengan dipotong (tokoh tengen). Interval kapercayan (dituduhake ing artikel

Efek saka 400 mg ponsegromab ing bobot awak konsisten ing subkelompok prasetel utama, kalebu jinis kanker, kuartil tingkat GDF-15 serum, paparan kemoterapi berbasis platinum, BMI, lan inflamasi sistemik awal. Owah-owahan bobot konsisten karo inhibisi GDF-15 ing 12 minggu.

Pamilihan subkelompok utama adhedhasar analisis longitudinal gabungan Bayesian post-hoc, sing ditindakake sawise nyetel risiko kompetitif pati adhedhasar target strategi perawatan. Interval kapercayan ngirim ora digunakake minangka panggantos kanggo testing hipotesis tanpa sawetara pangaturan. BMI nggambarake indeks massa awak, CRP nuduhake protein C-reaktif, lan GDF-15 nuduhake faktor diferensiasi pertumbuhan 15.
Ing awal, proporsi pasien sing luwih dhuwur ing grup ponsegromab 200 mg nyatakake ora ana nyuda napsu; Dibandhingake karo plasebo, pasien ing kelompok ponsegromab 100 mg lan 400 mg nglaporake paningkatan napsu saka awal ing 12 minggu, kanthi paningkatan skor FAACT-ACS 4.12 lan 4.5077, masing-masing. Ora ana prabédan sing signifikan ing skor FAACT-ACS antarane klompok 200 mg lan klompok plasebo.
Amarga syarat wektu nyandhang sing wis ditemtokake lan masalah piranti, pasien 59 lan 68, masing-masing, nyedhiyakake data babagan owah-owahan aktivitas fisik lan titik pungkasan gait relatif marang garis dasar. Antarane pasien kasebut, dibandhingake karo klompok plasebo, pasien ing klompok 400 mg ngalami peningkatan aktivitas sakabèhé ing 12 minggu, kanthi nambah 72 menit aktivitas fisik non-sedentary saben dina. Kajaba iku, klompok 400 mg uga nambah indeks otot balung lumbar ing minggu 12.
Insiden efek samping yaiku 70% ing klompok ponsegromab, dibandhingake karo 80% ing klompok plasebo, lan kedadeyan ing 90% pasien sing nampa terapi antikanker sistemik bebarengan. Insiden mual lan muntah luwih murah ing klompok ponsegromab.