warta

Sanajan relatif langka, kedadeyan sakabèhé panyimpenan lysosomal kira-kira 1 ing saben 5.000 lair urip. Kajaba iku, saka meh 70 kelainan panyimpenan lisosom sing dikenal, 70% mengaruhi sistem saraf pusat. Kelainan gen tunggal iki nyebabake disfungsi lisosom, nyebabake ketidakstabilan metabolisme, disregulasi protein target mamalia rapamycin (mTOR, sing biasane nyegah inflamasi), gangguan autophagy, lan sel saraf mati. Sawetara terapi sing ngarahake mekanisme patologis saka penyakit panyimpenan lysosomal wis disetujoni utawa lagi dikembangake, kalebu terapi penggantian enzim, terapi pengurangan substrat, terapi pendamping molekuler, terapi gen, editing gen, lan terapi neuroprotective.

Penyakit Niemann-pick tipe C yaiku kelainan transportasi kolesterol seluler panyimpenan lisosom sing disebabake dening mutasi biallelik ing NPC1 (95%) utawa NPC2 (5%). Gejala penyakit Niemann-Pick tipe C kalebu penurunan neurologis sing cepet lan fatal nalika bayi, dene bentuk awal remaja, remaja, lan diwasa kalebu splenomegali, paralisis tatapan supranuklear lan ataxia cerebellar, dysartikulasi, lan demensia progresif.

Ing jurnal kasebut, Bremova-Ertl et al nglaporake asil uji coba silang kaping pindho, dikontrol plasebo. Percobaan kasebut nggunakake agen neuroprotective potensial, analog asam amino N-acetyl-L-leucine (NALL), kanggo ngobati penyakit Niemann-Pick tipe C. Padha direkrut 60 pasien remaja lan diwasa gejala lan asil nuduhake asil dandan sing signifikan ing total skor (titik akhir primer) saka Assessment Ataxia lan Skala Rating.

Uji klinis N-acetyl-DL-leucine (Tanganil), sawijining racemic saka NALL lan n-acetyl-D-leucine, katon umume didorong dening pengalaman: mekanisme tumindak durung diterangake kanthi jelas. N-acetyl-dl-leucine wis disetujoni kanggo perawatan vertigo akut wiwit taun 1950-an; Model kewan nuduhake manawa obat kasebut bisa ditindakake kanthi ngimbangi overpolarisasi lan depolarisasi neuron vestibular medial. Salajengipun, Strupp et al. kacarita asil saka sinau short-term kang padha diamati dandan ing gejala ing 13 patients karo degenerative cerebellar ataxia saka macem-macem etiologies, temonan sing reignited kapentingan ing looking ing tamba maneh.

Mekanisme kang n-asetil-DL-leucine mbenakake fungsi syaraf durung cetha, nanging temonan ing loro model mouse, siji saka penyakit Niemann-Pick jinis C lan liyane saka kelainan panyimpenan ganglioside GM2 Varian O (penyakit Sandhoff), penyakit lysosomal neurodegenerative liyane, wis dijaluk manungsa waé kanggo nguripake kanggo NALL. Secara khusus, kaslametané tikus Npc1-/- sing diobati karo n-acetyl-DL-leucine utawa NALL (L-enantiomers) luwih apik, dene kaslametané tikus sing diobati karo n-acetyl-D-leucine (D-enantiomers) ora, nuduhake yen NALL minangka wangun aktif obat kasebut. Ing panaliten sing padha karo varian kelainan panyimpenan ganglioside GM2 O (Hexb-/-), n-acetyl-DL-leucine nyebabake perpanjangan umur sing sederhana nanging signifikan ing tikus.

Kanggo njelajah mekanisme tumindak n-acetyl-DL-leucine, peneliti nyelidiki jalur metabolisme leucine kanthi ngukur metabolit ing jaringan cerebellar saka kewan mutan. Ing model O varian saka kelainan panyimpenan ganglioside GM2, n-acetyl-DL-leucine normalake metabolisme glukosa lan glutamat, nambah autophagy, lan nambah tingkat superoxide dismutase (pemulung oksigen aktif). Ing model C penyakit Niemann-Pick, owah-owahan ing metabolisme glukosa lan antioksidan lan perbaikan metabolisme energi mitokondria diamati. Sanajan L-leucine minangka aktivator mTOR sing kuat, ora ana owah-owahan ing tingkat utawa fosforilasi mTOR sawise perawatan karo n-acetyl-DL-leucine utawa enantiomer ing salah siji model mouse.

Efek neuroprotective NALL wis diamati ing model tikus saka cedera otak sing disebabake dening impingement kortikal. Efek kasebut kalebu ngedhunake tandha neuroinflamasi, nyuda kematian sel korteks, lan ningkatake fluks autophagy. Sawise perawatan NALL, fungsi motor lan kognitif saka tikus sing tatu dipulihake lan ukuran lesi dikurangi.

Tanggepan inflamasi sistem saraf pusat minangka ciri khas saka gangguan panyimpenan lysosomal neurodegeneratif. Yen neuroinflammation bisa dikurangi kanthi perawatan NALL, gejala klinis saka akeh, yen ora kabeh, gangguan panyimpenan lysosomal neurodegeneratif bisa uga apik. Minangka panaliten iki nuduhake, NALL uga samesthine duwe sinergi karo terapi liyane kanggo penyakit panyimpenan lysosomal.

Akeh gangguan panyimpenan lysosomal uga digandhengake karo ataxia cerebellar. Miturut studi internasional sing nglibatake bocah lan wong diwasa kanthi gangguan panyimpenan ganglioside GM2 (penyakit Tay-Sachs lan penyakit Sandhoff), ataksia suda lan koordinasi motorik apik sawise perawatan NALL. Nanging, uji coba sing dikontrol plasebo sing gedhe, multisenter, buta ganda, acak, nuduhake yen n-acetyl-DL-leucine ora efektif sacara klinis ing pasien karo ataxia cerebellar campuran (warisan, ora diwarisake, lan ora diterangake). Temuan iki nuduhake yen khasiat mung bisa diamati ing uji coba sing nglibatake pasien karo ataxia cerebellar sing diwarisake lan mekanisme aksi sing dianalisis. Kajaba iku, amarga NALL nyuda neuroinflammation, sing bisa nyebabake cedera otak traumatik, uji coba NALL kanggo perawatan cedera otak traumatik bisa uga dianggep.