warta

Imunoterapi wis nggawa owah-owahan revolusioner kanggo perawatan tumor ganas, nanging isih ana sawetara pasien sing ora bisa entuk manfaat. Mulane, biomarker sing cocok dibutuhake kanthi cepet ing aplikasi klinis kanggo prédhiksi efektifitas imunoterapi, supaya bisa nggedhekake khasiat lan nyegah keracunan sing ora perlu.

Biomarker sing disetujoni FDA

Ekspresi PD-L1. Evaluasi tingkat ekspresi PD-L1 kanthi immunohistochemistry (IHC) ngasilake skor proporsi tumor (TPS), yaiku persentase sel tumor sing diwarnai membran sebagian utawa lengkap saka intensitas apa wae ing sel tumor sing isih urip. Ing uji klinis, tes iki minangka tes diagnostik tambahan kanggo perawatan kanker paru-paru sel non-cilik lanjut (NSCLC) kanthi pembrolizumab. Yen TPS sampel ≥ 1%, ekspresi PD-L1 dianggep; TPS ≥ 50% nuduhake ekspresi dhuwur saka PD-L1. Ing uji coba Phase 1 awal (KEYNOTE-001), tingkat respon pasien ing PD-L1 TPS> 50% subkelompok nggunakake pembrolizumab yaiku 45,2%, dene preduli saka TPS, tingkat respon kabeh pasien sing nampa perawatan immuno checkpoint inhibitor (ICI) iki 19,4%. Ing fase sakteruse 2/3 nyoba (KEYNOTE-024) acak diutus patients karo PD-L1 TPS> 50% kanggo nampa pembrolizumab lan kemoterapi standar, lan asil nuduhake asil dandan pinunjul ing kaslametané sakabèhé (OS) ing patients nampa perawatan pembrolizumab.

Nanging, aplikasi PD-L1 ing prédhiksi respon ICI diwatesi dening macem-macem faktor. Kaping pisanan, ambang optimal kanggo macem-macem jinis kanker beda-beda. Contone, Pabolizumab bisa digunakake nalika ekspresi tumor PD-L1 pasien kanker lambung, kanker esophageal, kanker kandung kemih lan kanker paru-paru masing-masing 1%, 10% lan 50%. Kapindho, ngevaluasi populasi sel ekspresi PD-L1 beda-beda gumantung saka jinis kanker. Contone, perawatan karsinoma sel skuamosa sing berulang utawa metastatik ing sirah lan gulu bisa milih nggunakake metode tes liyane sing disetujoni FDA, Skor Positif Komprehensif (CPS). Katelu, meh ora ana korélasi antara ekspresi PD-L1 ing macem-macem kanker lan respon ICI, sing nuduhake latar mburi tumor bisa dadi faktor kunci kanggo prédhiksi biomarker ICI. Contone, miturut asil tes CheckMate-067, nilai prediksi negatif saka ekspresi PD-L1 ing melanoma mung 45%. Pungkasan, pirang-pirang panaliten nemokake manawa ekspresi PD-L1 ora konsisten ing macem-macem lesi tumor ing siji pasien, sanajan ing tumor sing padha. Ringkesan, sanajan uji klinis awal NSCLC nyebabake riset babagan ekspresi PD-L1 minangka biomarker prediktif, utilitas klinis ing macem-macem jinis kanker tetep ora jelas.

Beban mutasi tumor. Tumor Mutation Burden (TMB) wis digunakake minangka indikator alternatif saka immunogenicity tumor. Miturut asil uji klinis KEYNOTE-158, ing antarane 10 jinis tumor padhet maju sing diobati karo pembrolizumab, pasien kanthi paling ora 10 mutasi saben megabase (TMB dhuwur) duwe tingkat respon sing luwih dhuwur tinimbang sing TMB kurang. Wigati dicathet yen ing panliten iki, TMB minangka prediktor PFS, nanging ora bisa prédhiksi OS.

Tanggepan terapi imun utamane didorong dening pangenalan sel T saka antigen anyar. Imunogenisitas sing ana gandhengane karo TMB sing luwih dhuwur uga gumantung ing macem-macem faktor, kalebu neoantigen tumor sing dituduhake dening tumor; Sistem kekebalan ngenali neoantigen tumor; Kemampuan inang kanggo miwiti respon spesifik antigen. Contone, data nuduhake yen tumor kanthi infiltrasi paling dhuwur ing sawetara sel kekebalan bisa uga duwe amplifikasi klon sel T regulator (Treg). Kajaba iku, sawetara TMB bisa beda karo potensial neoantigen TMB, amarga situs mutasi sing tepat uga nduweni peran penting; Mutasi sing mediasi dalan beda saka presentation antigen bisa mengaruhi presentation (utawa non presentation) saka antigen anyar kanggo sistem imun, nuduhake yen tumor intrinsik lan karakteristik imunologis kudu konsisten kanggo gawé respon ICI optimal.

Saiki, TMB diukur liwat urutan generasi sabanjure (NGS), sing bisa beda-beda ing antarane institusi beda (internal) utawa platform komersial sing digunakake. NGS kalebu whole exome sequencing (WES), whole genom sequencing, lan target sequencing, sing bisa dipikolehi saka jaringan tumor lan DNA tumor sirkulasi (ctDNA). Perlu dicathet menawa macem-macem jinis tumor duwe macem-macem TMB, kanthi tumor imunogenik kayata melanoma, NSCLC, lan karsinoma sel skuamosa sing nduweni tingkat TMB paling dhuwur. Kajaba iku, cara deteksi sing dirancang kanggo macem-macem jinis tumor duwe definisi sing beda babagan nilai ambang TMB. Ing panaliten babagan NSCLC, melanoma, karsinoma urothelial, lan kanker paru-paru sel cilik, metode deteksi iki nggunakake cara analitis sing beda (kayata deteksi WES utawa PCR kanggo nomer spesifik gen sing gegandhengan) lan ambang (TMB dhuwur utawa TMB kurang).

Mikrosatelit ora stabil banget. Mikrosatelit sing ora stabil banget (MSI-H), minangka biomarker kanker pan kanggo respon ICI, nduweni kinerja sing apik kanggo prédhiksi khasiat ICI ing macem-macem kanker. MSI-H minangka akibat saka cacat perbaikan sing ora cocog (dMMR), sing nyebabake tingkat mutasi sing dhuwur, utamane ing wilayah mikrosatelit, sing nyebabake produksi antigen anyar sing akeh lan pungkasane nyebabake respon imun klonal. Amarga beban mutasi dhuwur sing disebabake dMMR, tumor MSI-H bisa dianggep minangka jinis tumor beban mutasi dhuwur (TMB). Adhedhasar asil uji klinis KEYNOTE-164 lan KEYNOTE-158, FDA wis nyetujoni pembrolizumab kanggo perawatan tumor MSI-H utawa dMMR. Iki minangka salah sawijining obat kanker pan pisanan sing disetujoni dening FDA sing didorong dening biologi tumor tinimbang histologi.

Sanajan sukses sing signifikan, ana uga masalah sing kudu dingerteni nalika nggunakake status MSI. Contone, nganti 50% pasien kanker kolorektal dMMR ora nanggepi perawatan ICI, sing nuduhake pentinge fitur liyane kanggo prédhiksi respon. Fitur intrinsik tumor liyane sing ora bisa dievaluasi dening platform deteksi saiki bisa dadi faktor sing nyumbang. Contone, ana laporan yen pasien sing mutasi gen sing ngode subunit katalitik polimerase delta (POLD) utawa polimerase ε (POLE) sing penting ing wilayah DNA ora duwe kasetyan replikasi lan nuduhake fenotipe "mutasi super" ing tumor. Sawetara tumor iki wis nambah kahanan kang ora tetep microsatelit Ngartekno (mangkono kagungane MSI-H), nanging protein repair mismatch ora kurang (mulane ora dMMR).

Kajaba iku, padha karo TMB, MSI-H uga kena pengaruh jinis antigen anyar sing diasilake dening ketidakstabilan mikrosatelit, pangenalan host jinis antigen anyar, lan respon sistem kekebalan host. Malah ing tumor tipe MSI-H, akeh mutasi nukleotida tunggal wis diidentifikasi minangka mutasi penumpang (mutasi non driver). Mulane, mung gumantung ing jumlah mikrosatelit sing diidentifikasi ing tumor ora cukup; Jinis mutasi sing nyata (diidentifikasi liwat profil mutasi spesifik) bisa ningkatake kinerja prediksi biomarker iki. Kajaba iku, mung sapérangan cilik pasien kanker sing kagolong ing tumor MSI-H, sing nuduhake kebutuhan saiki kanggo biomarker sing luwih akeh ditrapake. Mulane, ngenali biomarker efektif liyane kanggo prédhiksi khasiat lan nuntun manajemen pasien tetep dadi area riset sing penting.

Riset biomarker adhedhasar organisasi

Amarga mekanisme tumindak ICI yaiku mbalikke penindasan sel kekebalan tinimbang langsung ngarahake jalur intrinsik sel tumor, riset luwih lanjut kudu fokus ing nganalisa kanthi sistematis lingkungan pertumbuhan tumor lan interaksi antarane sel tumor lan sel kekebalan, sing bisa mbantu njlentrehake faktor sing mengaruhi respon ICI. Akeh kelompok riset wis nyinaoni tumor utawa fitur imun saka jinis jaringan tartamtu, kayata tumor lan fitur mutasi gen imun, defisit presentation antigen tumor, utawa pusat imun multiselular utawa agregat (kayata struktur limfoid tersier), sing bisa prédhiksi respon kanggo immunotherapy.

Peneliti nggunakake NGS kanggo ngurutake tumor lan exome imun lan transkriptome jaringan pasien sadurunge lan sawise perawatan ICI, lan nganakake analisis pencitraan spasial. Kanthi nggunakake macem-macem model terpadu, digabungake karo teknik kayata urutan sel siji lan pencitraan spasial, utawa model multi omics, kemampuan prediksi asil perawatan ICI wis apik. Kajaba iku, cara sing komprehensif kanggo ngevaluasi sinyal kekebalan tumor lan karakteristik tumor intrinsik uga nuduhake kemampuan prediksi sing luwih kuat. Contone, metode urutan batch sing komprehensif sing ngukur tumor lan karakteristik kekebalan kanthi bebarengan luwih unggul tinimbang variabel analitik tunggal. Asil kasebut nyoroti kabutuhan simulasi khasiat ICI kanthi cara sing luwih komprehensif, kalebu nggabungake asil evaluasi kapasitas kekebalan inang, karakteristik tumor intrinsik, lan komponen kekebalan tumor menyang pasien individu kanggo luwih prédhiksi pasien sing bakal nanggapi imunoterapi.

Amarga kerumitan nggabungake faktor tumor lan host ing riset biomarker, uga kabutuhan potensial kanggo integrasi longitudinal fitur microenvironment imun, wong wis wiwit njelajah biomarker nggunakake modeling komputer lan machine learning. Saiki, sawetara prestasi riset groundbreaking wis muncul ing lapangan iki, nuduhake masa depan onkologi pribadi sing dibantu dening machine learning.

Tantangan sing diadhepi dening biomarker adhedhasar jaringan

Watesan cara analitis. Sawetara biomarker sing migunani nindakake kanthi apik ing jinis tumor tartamtu, nanging ora kudu ing jinis tumor liyane. Sanajan fitur gen spesifik tumor nduweni kemampuan prediksi sing luwih kuat tinimbang TMB lan liya-liyane, ora bisa digunakake kanggo diagnosa kabeh tumor. Ing panaliten sing nargetake pasien NSCLC, fitur mutasi gen ditemokake luwih prediksi khasiat ICI tinimbang TMB dhuwur (≥ 10), nanging luwih saka setengah pasien ora bisa ndeteksi fitur mutasi gen.

Heterogenitas tumor. Cara biomarker adhedhasar jaringan mung conto ing situs tumor siji, sing tegese evaluasi bagean tumor tartamtu bisa uga ora nggambarake ekspresi sakabehe kabeh tumor ing pasien. Contone, panaliten nemokake heterogenitas ing ekspresi PD-L1 ing antarane lan ing tumor, lan masalah sing padha ana karo tandha jaringan liyane.

Amarga kerumitan sistem biologi, akeh biomarker jaringan sing digunakake sadurunge bisa uga wis disederhanakake. Kajaba iku, sel ing lingkungan mikro tumor (TME) biasane seluler, mula interaksi sing ditampilake ing analisis spasial bisa uga ora makili interaksi sing bener antarane sel tumor lan sel imun. Sanajan biomarker saenipun bisa makili kabeh lingkungan tumor ing titik wektu tartamtu, target iki isih bisa induksi lan dinamis owah-owahan liwat wektu, nuduhake yen snapshot siji ing titik wektu bisa uga ora makili owah-owahan dinamis uga.

heterogenitas pasien. Sanajan owah-owahan genetik sing ana gandhengane karo resistensi ICI dideteksi, sawetara pasien sing duwe biomarker resistensi sing dikenal isih bisa entuk manfaat, bisa uga amarga heterogenitas molekuler lan / utawa kekebalan ing tumor lan ing situs tumor sing beda. Contone, kekurangan β 2-microglobulin (B2M) bisa nunjukake resistensi obat sing anyar utawa dipikolehi, nanging amarga heterogenitas kekurangan B2M antarane individu lan ing tumor, uga interaksi mekanisme panggantos pangenalan kekebalan ing pasien kasebut, kekurangan B2M bisa uga ora prediksi banget babagan resistensi obat individu. Mulane, sanajan ana kekurangan B2M, pasien isih bisa entuk manfaat saka terapi ICI.

Biomarker longitudinal adhedhasar organisasi
Ekspresi biomarker bisa owah saka wektu lan kanthi pengaruh perawatan. Assessment statis lan tunggal saka tumor lan immunobiology bisa nglirwakake owah-owahan iki, lan owah-owahan ing tumor TME lan tingkat respon imun host bisa uga diabaikan. Akeh panaliten nuduhake manawa njupuk conto sadurunge lan sajrone perawatan bisa luwih akurat ngenali owah-owahan sing ana gandhengane karo perawatan ICI. Iki nyorot pentinge penilaian biomarker dinamis.

Biomarker adhedhasar getih
Kauntungan saka analisis getih dumunung ing kemampuan kanggo ngevaluasi sacara biologis kabeh lesi tumor individu, nggambarake maca rata-rata tinimbang maca situs tartamtu, saengga cocok kanggo ngevaluasi owah-owahan dinamis sing ana hubungane karo perawatan. Akeh asil riset nuduhake yen nggunakake DNA tumor sirkulasi (ctDNA) utawa sel tumor sirkulasi (CTC) kanggo ngevaluasi penyakit residual minimal (MRD) bisa nuntun keputusan perawatan, nanging tes kasebut duwe informasi winates babagan prédhiksi manawa pasien bisa entuk manfaat saka immunotherapies kayata ICI. Mula, tes ctDNA kudu digabung karo cara liya kanggo ngukur aktivasi kekebalan utawa kapasitas kekebalan inang. Ing babagan iki, kemajuan wis digawe ing immunophenotyping sel mononuklear getih perifer (PBMCs) lan analisis proteomik saka vesikel ekstraselular lan plasma. Contone, subtipe sel imun periferal (kayata sel CD8 + T), ekspresi molekul checkpoint kekebalan sing dhuwur (kayata PD1 ing sel CD8 + T periferal), lan tingkat dhuwur saka macem-macem protein ing plasma (kayata CXCL8, CXCL10, IL-6, IL-10, PRAP1, lan suplemen VEGFA) kabeh bisa dadi suplemen biomarker sing efektif. Kauntungan saka metode anyar iki yaiku bisa ngevaluasi owah-owahan ing tumor (padha karo owah-owahan sing dideteksi dening ctDNA) lan bisa uga nuduhake owah-owahan ing sistem kekebalan pasien.

Radiomik
Faktor prediktif data gambar bisa kanthi efektif ngatasi watesan sampling biomarker jaringan lan biopsi, lan bisa mirsani kabeh tumor lan bisa uga situs metastatik liyane ing sembarang wektu. Mula, bisa uga dadi bagean penting saka biomarker dinamis non-invasif ing mangsa ngarep. Radiomik Delta bisa ngetung kanthi kuantitatif owah-owahan ing macem-macem fitur tumor (kayata ukuran tumor) ing titik wektu sing beda, kayata sadurunge lan sawise perawatan ICI, sajrone perawatan, lan tindak lanjut sabanjure. Delta radiomics ora mung bisa prédhiksi awal utawa ora respon kanggo perawatan awal, nanging uga ngenali resistance angsal kanggo ICI ing wektu nyata lan ngawasi sembarang ambalan sawise remisi lengkap. Model pencitraan sing dikembangake liwat teknologi pembelajaran mesin malah luwih apik tinimbang standar RECIST tradisional kanggo prédhiksi respon perawatan lan kemungkinan kedadeyan ala. Panaliten saiki nuduhake manawa model radiomik iki duwe area ing sangisore kurva (AUC) nganti 0.8 nganti 0.92 kanggo prédhiksi respon terapi imun.

Kauntungan liyane saka radiomik yaiku kemampuan kanggo ngenali kemajuan pseudo kanthi akurat. Model radiomik sing dibangun liwat pembelajaran mesin kanthi efektif bisa mbedakake antarane kemajuan sing bener lan salah kanthi ngukur maneh data CT utawa PET kanggo saben tumor, kalebu faktor kayata wangun, intensitas, lan tekstur, kanthi AUC 0,79. Model radiomik iki bisa digunakake ing mangsa ngarep kanggo ngindhari perawatan prematur amarga salah mikir babagan perkembangan penyakit.

Mikrobiota usus
Biomarker mikrobiota usus samesthine bisa prédhiksi respon terapeutik ICI. Akeh panaliten nuduhake manawa mikrobiota usus tartamtu ana gandhengane karo respon macem-macem jinis kanker kanggo perawatan ICI. Contone, ing pasien karo melanoma lan kanker ati, akeh bakteri Ruminococcaceae digandhengake karo respon imunoterapi PD-1. Pengayaan Akkermansia muciniphila umum ing pasien kanker ati, kanker paru-paru, utawa karsinoma sel ginjal, sing nanggapi perawatan ICI kanthi apik.

Kajaba iku, model pembelajaran mesin anyar bisa bebas saka jinis tumor lan nggandhengake genera bakteri usus spesifik karo respon terapeutik imunoterapi. Panaliten liyane uga nedahake peran khusus sing ditindakake dening klompok bakteri individu kanggo ngatur sistem kekebalan inang, luwih njelajah babagan cara nyegah utawa ningkatake kekebalan sel kanker.

Terapi Neoadjuvant
Evaluasi dinamis biologi tumor bisa nuntun strategi perawatan klinis sabanjure. Uji coba terapi neoadjuvant bisa ngevaluasi efek terapeutik liwat remisi patologis ing spesimen bedah. Ing perawatan melanoma, respon patologis primer (MPR) digandhengake karo tingkat kelangsungan urip bebas kambuh. Ing uji coba PRADO, peneliti nemtokake langkah-langkah intervensi klinis sabanjure, kayata operasi lan / utawa terapi adjuvant, adhedhasar data remisi patologis spesifik pasien.

Antarane macem-macem jinis kanker, sawetara opsi terapi adjuvant anyar isih ora ana perbandingan. Mulane, pilihan antarane monoterapi immunotherapy utawa terapi kombinasi asring diputusake bebarengan dening dokter sing nekani lan pasien. Saiki, peneliti wis ngembangake fitur interferon gamma (IFN gamma) sing ngemot 10 gen minangka biomarker kanggo prédhiksi remisi patologis ing melanoma sawise terapi neoadjuvant. Dheweke luwih nggabungake fitur kasebut menyang algoritma kanggo milih pasien kanthi respon sing kuwat utawa lemah kanggo terapi neoadjuvant. Ing studi tindak lanjut sing disebut DONIMI, peneliti nggunakake skor iki, digabungake karo analisis sing luwih rumit, ora mung kanggo prédhiksi respon perawatan, nanging uga kanggo nemtokake pasien melanoma tahap III sing mbutuhake tambahan inhibitor deacetylase histon (HDACi) kanggo nambah respon marang perawatan ICI neoadjuvant.

Model tumor asale saka pasien
Model tumor in vitro duweni potensi kanggo prédhiksi respon spesifik pasien. Ora kaya platform in vitro sing digunakake kanggo analisis spektrum respon obat saka malignancies hematologi, tumor padhet ngadhepi tantangan sing luwih gedhe amarga struktur mikro tumor sing unik lan interaksi kekebalan tumor. Kultur sel tumor prasaja ora bisa gampang niru fitur Komplek iki. Ing kasus iki, tumor kaya organ utawa kripik organ sing asalé saka pasien bisa ngimbangi watesan struktural kasebut, amarga bisa ngreksa struktur sel tumor asli lan simulasi interaksi karo sel imun limfoid lan myeloid kanggo ngevaluasi respon ICI kanthi cara khusus pasien, saéngga bisa ngasilake fitur biologis kanthi luwih realistis ing lingkungan telung dimensi sing luwih nyata.

Sawetara studi terobosan ing China lan Amerika Serikat wis nggunakake model tumor in vitro telung dimensi anyar iki. Asil kasebut nuduhake manawa model kasebut bisa kanthi efektif prédhiksi respon kanker paru-paru, kanker usus besar, kanker payudara, melanoma lan tumor liyane menyang ICI. Iki nggawe dhasar kanggo verifikasi lan standarisasi kinerja prediksi model kasebut.