warta

Ing riset onkologi, langkah-langkah asil senyawa, kayata kaslametan tanpa kemajuan (PFS) lan kaslametan tanpa penyakit (DFS), saya akeh ngganti titik pungkasan tradisional saka kaslametan umum (OS) lan wis dadi basis uji coba utama kanggo persetujuan obat dening US Food and Drug Administration (FDA) lan European Medicines Agency (EMA). Langkah-langkah kasebut ningkatake efisiensi uji klinis lan nyuda biaya kanthi nggabungake pirang-pirang acara (contone, tumor tumor, penyakit anyar, pati, lan sapiturute) dadi siji wektu-kanggo-acara, nanging uga nggawe masalah.

Owah-owahan ing titik pungkasan uji klinis antitumor

Ing taun 1970-an, FDA nggunakake tingkat respon objektif (ORR) nalika nyetujoni obat kanker. Ora nganti taun 1980-an, Komite Penasihat Obat Onkologi (ODAC) lan FDA ngakoni manawa perbaikan urip, kualitas urip, fungsi fisik, lan gejala sing ana gandhengane karo tumor ora konsisten karo korélasi ORR. Ing uji klinis onkologi, OS minangka titik pungkasan klinis sing luwih apik kanggo ngukur keuntungan klinis langsung. Nanging, ORR tetep dadi titik pungkasan klinis alternatif sing umum nalika nimbang persetujuan kanthi cepet kanggo obat kanker. Ing uji coba lengen siji ing pasien tumor refraktori, ORR uga dianggep minangka titik pungkasan klinis utama.

Antarane 1990 lan 1999, 30 persen uji coba obat kanker sing disetujoni FDA nggunakake OS minangka titik pungkasan klinis utama. Minangka terapi sing ditargetake wis berkembang, titik pungkasan klinis utama sing digunakake kanggo ngevaluasi obat anti-kanker uga wis owah. Antarane 2006 lan 2011, jumlah kasebut mudhun dadi 14,5 persen. Amarga jumlah uji klinis karo OS minangka titik pungkasan utama wis suda, panggunaan titik akhir komposit kayata PFS lan DFS dadi luwih kerep. Pendanaan lan watesan wektu nyebabake owah-owahan iki, amarga OS mbutuhake uji coba sing luwih dawa lan luwih akeh pasien tinimbang PFS lan DFS. Antarane 2010 lan 2020, 42% uji coba sing dikontrol kanthi acak (RCTS) ing onkologi duwe PFS minangka titik pungkasan utama. 67% obat anti-tumor sing disetujoni dening FDA antarane 2008 lan 2012 adhedhasar titik pungkasan alternatif, 31% adhedhasar PFS utawa DFS. FDA saiki ngerteni keuntungan klinis DFS lan PFS lan ngidini supaya bisa digunakake minangka titik pungkasan ing uji coba sing njaluk persetujuan peraturan. FDA uga ngumumake yen PFS lan titik pungkasan alternatif liyane bisa digunakake kanggo nyepetake persetujuan obat kanggo penyakit serius utawa sing ngancam nyawa.

Titik pungkasan bakal berkembang ora mung nalika terapi anyar dikembangake, nanging uga amarga metode tes pencitraan lan laboratorium nambah. Iki dibuktekake kanthi ngganti kriteria Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) kanthi kriteria RECIST kanggo Assessment of Efficacy in Solid Tumor (RECIST). Nalika dokter sinau luwih akeh babagan tumor, pasien sing wis dianggep stabil bisa uga ana mikrometastasis ing mangsa ngarep. Ing mangsa ngarep, sawetara titik pungkasan bisa uga ora ditrapake maneh, lan titik pungkasan anyar bisa uga muncul kanggo nyepetake persetujuan obat kanthi aman. Mundhak saka immunotherapy, contone, wis mimpin kanggo pangembangan pedoman evaluasi anyar kayata irRECIST lan iRECIST.

Ringkesan titik pungkasan komposit

Titik akhir komposit digunakake kanthi akeh ing studi klinis, utamane ing onkologi lan kardiologi. Titik akhir komposit nambah kekuwatan statistik kanthi nambah jumlah acara, nyuda ukuran sampel sing dibutuhake, wektu tindakake, lan pendanaan.
Titik akhir komposit sing paling akeh digunakake ing kardiologi yaiku acara kardiovaskuler utama (MACE). Ing onkologi, PFS lan DFS asring digunakake minangka proxy kanggo kaslametan sakabèhé (OS). PFS ditetepake minangka wektu saka randomisasi kanggo kemajuan penyakit utawa pati. Perkembangan tumor padhet biasane ditemtokake miturut pedoman RECIST 1.1, kalebu anané lesi anyar lan pembesaran lesi target. Kaslametané tanpa acara (EFS), DFS, lan kaslametan tanpa kambuh (RFS) uga minangka titik pungkasan gabungan umum. EFS digunakake ing uji coba terapi neoadjuvant, lan DFS digunakake ing studi klinis terapi adjuvant.

Efek sing beda ing terapi sing beda ing titik pungkasan senyawa

Nglaporake mung asil senyawa uga bisa nyebabake yen efek perawatan ditrapake kanggo saben acara komponen, sing ora mesthi bener. Asumsi utama ing panggunaan endpoint komposit yaiku perawatan bakal ngganti komponen kanthi cara sing padha. Nanging, efek saka terapi antitumor ing variabel kayata wutah tumor primer, metastasis, lan mortalitas kadhangkala pindhah ing arah ngelawan. Contone, obat sing beracun bisa nyuda panyebaran tumor nanging nambah kematian. Iki minangka kasus ing uji coba BELLINI pasien karo myeloma kaping pindho / refraktori, ing ngendi PFS saya apik nanging OS luwih murah amarga tingkat infeksi sing gegandhengan karo perawatan sing luwih dhuwur.

Kajaba iku, ana data preclinical sing nuduhake yen nggunakake kemoterapi kanggo nyilikake tumor primer nyepetake panyebaran sing adoh ing sawetara kasus amarga kemoterapi milih sel induk sing luwih cenderung micu metastasis. Hipotesis directionality ora bisa ditindakake nalika ana akeh acara ing titik pungkasan gabungan, kayadene sawetara definisi PFS, EFS, lan DFS. Contone, uji coba terapi transplantasi sel stem hematopoietik alogenik asring nggunakake titik akhir komposit sing kalebu pati, kambuh kanker, lan penyakit graft-versus-host (GVHD), sing dikenal minangka RFS gratis GVHD (GRFS). Terapi sing nyuda kedadeyan GVHD bisa nambah tingkat kambuh kanker, lan kosok balene. Ing kasus iki, GVHD lan tingkat kambuh kudu dianalisis kanthi kapisah kanggo ngukur rasio risiko-manfaat perawatan kanthi akurat.

Pelaporan rutin babagan tarif acara sing beda-beda kanggo asil sing kompleks njamin yen efek perawatan ing saben komponen ana ing arah sing padha; Sembarang "heterogenitas kualitatif" (yaiku, beda arah) nyebabake panggunaan titik akhir komposit sing ora efektif.

EMA nyaranake "analisis individu saka jinis acara individu nggunakake tabel ringkesan deskriptif lan, yen cocok, analisis risiko kompetitif kanggo njelajah dampak perawatan ing saben acara". Nanging, amarga kekuwatan statistik sing ora cukup saka akeh studi, prabédan signifikan ing acara komponen ing asil komposit ora bisa dideteksi.

Kurang transparan ing nglaporake acara endpoint gabungan

Ing uji kardiologi, praktik umum nyedhiyakake kedadeyan saben kedadeyan komponen (kayata stroke, infark miokard, rawat inap, lan pati) bebarengan karo titik akhir komposit MACE. Nanging, kanggo PFS lan titik pungkasan komposit liyane ing uji klinis onkologi, kritéria iki ora ditrapake. Analisis 10 studi anyar sing diterbitake ing limang jurnal onkologi paling dhuwur sing nggunakake PFS minangka titik pungkasan nemokake yen mung telung (6%) nglaporake kematian lan kedadeyan penyakit; Mung siji studi sing mbedakake antarane kemajuan lokal lan metastasis sing adoh. Kajaba iku, siji panaliten mbedakake antarane kemajuan lokal lan adoh, nanging ora nyedhiyakake jumlah kematian sadurunge penyakit kasebut berkembang.

Alesan kanggo bedane standar nglaporake kanggo titik akhir komposit ing kardiologi lan onkologi ora jelas. Salah sawijining kemungkinan yaiku titik akhir komposit kayata PFS lan DFS minangka indikator khasiat. MACE asale saka asil safety lan pisanan digunakake kanggo nyinaoni komplikasi saka intervensi koroner perkutan. Badan pangaturan duwe standar sing dhuwur kanggo nglaporake asil safety, mula mbutuhake dokumentasi rinci babagan kedadeyan ala ing uji klinis. Nalika MACE digunakake akeh minangka titik pungkasan saka khasiat, bisa uga wis dadi praktik umum kanggo nyedhiyakake jumlah saben acara. Alesan liya kanggo standar pelaporan sing beda yaiku PFS dianggep minangka koleksi acara sing padha, dene MACE dianggep minangka koleksi acara sing beda (contone, stroke vs. infark miokard). Nanging, wutah tumor utami lan metastase adoh beda-beda sacara signifikan, utamane babagan dampak klinis. Kabeh panjelasan iki spekulatif, nanging ora ana sing mbenerake laporan sing ora lengkap. Kanggo uji onkologi sing nggunakake titik akhir komposit, utamane nalika titik akhir komposit minangka titik pungkasan utama utawa digunakake kanggo tujuan regulasi, lan nalika titik akhir komposit ana minangka titik akhir sekunder, laporan acara komponen transparan kudu dadi norma.